明朝末年，朝廷腐败，民不聊生。五位身怀绝技的江湖异士——铁手、鬼影、神偷、医仙和剑痴——因缘际会结为兄弟，专劫贪官污吏，救济百姓。他们行踪诡秘，被官府称为“江湖五怪”。一次行动中，五怪截获了权臣严嵩走私军火的密信，却遭其设局围剿。铁手为掩护同伴牺牲，临终前托付众人保护边关百姓。余下四怪潜入京城，联手揭发严嵩叛国罪行，最终以智计破敌，但鬼影与神偷为护密信落入火海。医仙与剑痴带着兄弟遗志，远走边关，继续守护一方安宁。五人虽生死相隔，但侠义精神永存江湖。